怎样用三倍速度研制最新疫苗？

疫苗的推出速度很大程度上决定了其商业价值的体现程度。

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文丨武单单

编辑丨刘聪

新型冠状病毒肺炎疫情席卷之际，行业对于“疫苗”的关注也随之升温。在诸多讨论中，“疫苗何时能够面世”成为最受关注的点之一。

在针对新冠病毒疫苗的研发大军中，出现了因mRNA技术而出名的生物科技独角兽Moderna、全球疫苗巨头GSK，它们的加入给疫苗的讨论再增温。不过值得注意的是，这两家公司同样拥有在流感疫苗方面的产品管线，但是在诸多报道中鲜有提及。

谈到流感疫苗，不论是中国，还是正在经历十年来最严重流感的美国，对这个生物制品都不陌生。居民在流行季之前接种流感疫苗，可以较为有效地防护不受到当季流感的侵害。当然，这也对各个疫苗研发企业提出了更高的要求。

在《新冠病毒疫苗为何难产至今？》一文中，亿欧大健康曾提到，疫苗的推出速度很大程度上决定了其商业价值的体现程度，而现在这句话放在流感疫苗身上更是贴切。因为病毒易变异，疫苗需要赶在当期流感爆发乃至爆发前就要推向市场，但又因为“流感季”的时间规律，疾控部门和企业存在“提前准备期”，使得当季流感疫苗的研发成为可能。

这不由得引发行业的好奇：要如何做出一支当季流感疫苗？

做出一支流感疫苗需要几步？

做出有效又及时的流感疫苗，是科学界和生物科技企业一直以来致力于实现的目标。

在“疫苗界”，流感疫苗是一个特殊的存在。与麻疹疫苗、脊髓灰质炎等疫苗不同，目前的流感疫苗还无法起到长期乃至终身的防护效果。因其病毒基因组属于RNA，这种病毒容易突变，且会持续进化。因此，哪怕是前一年推出的有效流感疫苗，在次年也可能变成“鸡肋”。

不仅如此，这类病毒的宿主也很复杂。公开资料显示，流感病毒目前一共有18种亚型，其中H1-H16来自于水禽，H17和H18来自蝙蝠。而蝙蝠病毒和普通水禽来源的流感病毒功能差异大，因此所应对的疫苗也不一样。

确定毒株是流感疫苗研发的第一步。在这一步骤，研发人员需要找到病毒的来源（一般从感染者或动物身上提取），随后，再从鸡蛋中提取鸡胚、把毒株种到鸡胚中，并将鸡胚放入密闭、无菌、恒温的孵化箱中。3天后，将发育好的病毒经过福尔马林灭活，过滤掉毒株中过多的蛋白质，就可以获得对免疫有用的抗原，再通过稀释、添加佐剂等步骤，制成疫苗。

需要注意的是，这时候疫苗只是经历了“制备”，但其是否有效、是否安全、是否有其他的副作用，还不得而知，还需要经过临床试验确认有效性和安全性。而临床前的时间，往往就要花费5-10年的时间。

依据国际核心分类，市面上已上市的流感疫苗包括流感灭活疫苗（IIV）、流感减毒活疫苗（LAIV）和重组疫苗（RIV）三种。在最普遍的流感灭活疫苗中，又以裂解病毒疫苗和亚单位疫苗为主要疫苗品种（此外还有全病毒疫苗）。资料显示，相比于全病毒疫苗，裂解病毒疫苗和亚单位疫苗在安全性上更优越。

但不论是哪种疫苗，鸡胚仍然是生产疫苗的常用载体。正如美国CDC官方提出的——大部分流感疫苗都需要在鸡蛋中培育，而鸡胚需要5、6个月左右的生长期，这使得传统疫苗的病毒培育时间无法“快进”。

对此，在过去近10年中，美国的联邦政府与私营企业携手，不断改进流感疫苗研发技术，希望最大限度扩大疫苗供应、提高疫苗效力。CDC在监测、疫苗病毒的筛选方面发挥着领导作用；FDA作为监管机构，负责确保药物、疫苗等生物制品及医疗设备的安全性，有效性，把控质量；而NIH作为美国的医学研究机构，负责进行疫苗的临床试验。

前端支持：至关重要的WHO和CDC

上文提到，流感病毒十分“狡猾”，那么美国要如何做到在流感季当季乃至提前生产出疫苗？两位“重要角色”不可忽视。

每一年，世界上超过100多个国家和地区的国际流感中心都会对本国的流感情况进行监测，从感染者身上获取上千种流感病毒样本，然后发送至美国CDC、英国的弗朗西斯克里克研究所、澳大利亚维多利亚州传染病参考实验室、日本国立传染病研究所及中国的病毒病预防控制所，这五家研究机构是与世界卫生组织（WHO）合作的研究中心。

世界卫生组织（WHO）则会分别在2月和9月召开两次会议，重点是与合作中心的主任、基本监管实验室和重点国家实验室科学院代表们磋商。在2月召开的是针对北半球季节性流感疫苗的探讨，他们重点商讨监测数据、实验室和临床研究的结果，并评估疫苗的有效性，一般还会对流感疫苗的成分提出建议。在9月，WHO则会组织举办针对南半球季节性流感疫苗的研讨会。

一般来说，WHO会在监测中鉴定新的流感病毒株，制备候选疫苗病毒，各国家根据不同的情况，来确认本国的疫苗病毒最终筛选。

所以，在流感疫苗研发的前期，对于病毒的“预测”至关重要。根据CDC给出的时间，量产流感疫苗至少需要六个月。为了在秋天（流感季）开始及时交付疫苗并接种疫苗，疫苗的制造商可能会根据他们对哪种病毒最有可能包含在疫苗中的最佳猜测，在1月就开始着手培育疫苗病毒。

自2013-2014年流感季以来，美国CDC的流感处与疾病预防控制中心便开展流行病预测计划（EPI），与外部研究人员合作，以改善流感预测的精确度。目前，他们已经可以实现州级的流感预测和住院率的预测。

当然，并不是每一年的病毒都会如预测的一样，“预测”也会“翻车”。比如在去年，基于WHO的推荐，中国采用的流感疫苗为包含了三种型别的流感流行株 [A（H1N1）+A（H3N2）+B（Victoria）] 成分的三价疫苗，而实际上中国去年呈现以 B（Yamagata）、H3N2、H1N1 共同循环流行的特点，相应的疫苗对 B（Yamagata）毒株的预防作用有限。

不仅如此，有一些流感病毒（例如H3N2）在鸡蛋中生长性较差，因此很难通过传统方式候选疫苗病毒，这也给研发当季流感疫苗增加了挑战。

技术革新：加速研发尽快推向临床实验

在近日一次媒体采访中，斯微生物CEO李航文公开表示，mRNA流感疫苗可以做到在每年的10月份拿到病毒株后，11月份就可以生产出来针对当年流行株的疫苗。

这可以视为对于无法预测的流感毒株的一条“后路”，但同时，要在紧迫的流行季里做出流感疫苗，极其考验制造商的技术能力。

近年来，人工智能在医药领域的深入应用，以及mRNA研发平台的兴起，大大加速了疫苗从研发走向临床试验的速度。

例如在2019年，澳大利亚弗林德斯大学的研究团队研制出一种名为“涡轮增压”的流感疫苗，并宣布进入人体试验。根据当时的媒体报道，这种疫苗可以刺激人体免疫系统产生比普通疫苗更多的抗流感病毒抗体。

报道进一步解释：

研究团队设计了一套名为“萨姆”的智能算法，这套算法能够学习现有成功的疫苗和失败的案例，以判别疫苗对流感是否有效。

然后，他们又创建了另一套能够创造出数万亿个虚拟化合物的智能程序。二者协同工作，从而提出最有效的疫苗选项。

同样使疫苗临床前还有mRNA平台，mRNA疫苗通过把人工合成蛋白的过程放到人体内，极大缩短了抗原合成的时间。

目前，以开发mRNA创新疗法和疫苗而闻名的公司Moderna的mRNA流感疫苗已经进入1期临床试验，根据试验数据，其开发的mRNA流感疫苗表现出良好的安全性，且能激发强力免疫反应。

当然，在近几年来，在美国CDC及还有诸多技术型企业的共同努力下，更多类型、更短开发时间的流感疫苗正在涌现。

2016年，美国FDA批准了首个“基于细胞的四价流感疫苗”上市（目前在中国还未上市），这种疫苗对于50岁以上的人群，在有效性上能够比鸡胚培养的四价疫苗高出30%。Seqirus公司开发的Flucelvax Quadrivalent也成为了唯一获得FDA许可，能够在2019-2020流感季节使用的细胞灭活流感疫苗。

此外，还有类似以植物个体作为生物反应器的植物源疫苗以及重组流感疫苗，后者的优势在于，它可以不依赖于鸡蛋的供应能力。而针对流感病毒抗原性变化的缺陷，CDC也在使用先进的分子技术试图克服这一缺点。

持续“加持”：角色多样化的FDA

提到美国疫苗审批，不可不谈的就是美国食品和药物管理局（FDA），它的角色也十分多样化。

每年2月，FDA会参与到WHO和美国CDC举办的研讨会中，去筛选出下一个流感季的候选病毒。随着流感病毒不断“进化”，每年所需要的流感疫苗也都不一样。因此对于FDA来说，这是一项长期的工作。在上一个流感季结束前，下一个流感季的新疫苗筹备工作就已经开始了。

在2月下旬至3月上旬，FDA咨询委员会将审查过去一年中所有致病的流感病毒，探寻它们的变化规律和疾病发展趋势。

与此同时，美国FDA还拥有流感疫苗是否能够上市销售的决定权。这也意味着，一支当季流感疫苗的通过检验的最后一步即是“踏过FDA的大门”。

FDA批准的流感疫苗的蛋基和非蛋基生产方法，都需要经过FDA检查的高科技工艺和生产设备。疫苗生产商必须向FDA提交申请，以将新的流感毒株纳入FDA批准的疫苗中。

有趣的是，FDA的自有实验室中，还会生产对疫苗制造的原材料，包括候选疫苗病毒株和效价试剂。（效价试剂指FDA在批准新季节性流感疫苗之前，测试疫苗的效价和特性的材料。）

除此外，FDA还把控着流感疫苗的标准。除了对每种疫苗进行质控测试，在量产前，疫苗生产商还需要将测试结果以及每个批次的样品瓶提交给FDA，FDA通常在夏末开始签发大量流感疫苗，一直持续到初秋。

对于大多数人来说，每年接种一次流感疫苗，是免疫流感最有效和最安全的方法，这不仅可以减少我们自身感染流感的风险，还会降低传播给他人的风险。美国CDC同时提到，越多的人接种疫苗时，流感病毒在社区传播的概率就越低。

就疫苗本身而言，“通用性流感疫苗”世界范围内正在掀起一阵研发热潮。准确来说，科学界通用型流感疫苗的想法已经有数十年了。为了能够提供一种能抑制所有季节性和流行性流感病毒的疫苗，科学家们也为此持续不断的努力着，国际制药巨头GSK、强生及赛诺菲也正在参与其中。

（本文资料来源：部分编译自美国CDC官方网站、FDA官方网站及媒体公开报道）

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